退化型失智症發病前，大腦發生了什麼變化？

門診中常遇到一些情況：

● 年紀還不大，卻覺得腦袋鈍鈍的、記憶力變差。

● 明明有認知方面的困擾，但一般失智症檢查卻正常。

● 失智症患者原本控制得還不錯，卻在感染或其他身體狀況後突然惡化。

● 家屬問：「醫師，為什麼吃了藥，記憶力還是一直退步？」

這些情形，我們可以從哪些角度來思考呢？

之前談過「失智連續體」，其實神經退化不是突然發生的。在認知功能出現明顯異常之前，大腦可能早已經歷多年的病理變化。

那麼，在診斷為失智症之前，我們的大腦究竟發生了什麼事？

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【腦細胞的微觀世界：神經細胞與神經膠細胞】

先來認識腦部兩種重要的細胞。

● 神經細胞（Neurons）

由細胞體、軸突和樹突組成，負責接收與傳遞訊號，透過神經傳導物質與其他神經元溝通。

成熟神經元受損後再生能力有限，但透過神經可塑性，仍可能形成新的突觸連結。

● 神經膠細胞（Glial cells）

✔︎ 星狀膠細胞（Astrocytes）： 協助維持血腦障壁、提供代謝支持、調節神經細胞外環境及突觸功能。

✔︎ 微膠細胞（Microglia）： 大腦的免疫細胞，負責清除異物、受損組織，並參與發炎與修復。

✔︎ 寡突膠細胞（Oligodendrocytes）： 形成髓鞘，加速神經訊號傳遞。

✔︎ 室管膜細胞（Ependymal cells）： 覆蓋腦室，參與腦脊髓液相關功能。

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【診斷失智症之前，大腦發生了什麼事？】

以阿茲海默症為例，在出現明顯的記憶力與認知功能障礙之前，腦部可能已經歷多年的病理變化。

● 星狀膠細胞功能異常（Astrocyte dysfunction）：

原本負責支持神經元的功能可能受到影響，包括提供營養與能量支持、協助清除異常的類澱粉蛋白（Aβ）、維持神經細胞外環境的恆定等。當這些功能失調，可能進一步影響神經突觸、神經可塑性與長期記憶的形成。

● 微膠細胞活化（Microglial activation）：

微膠細胞是大腦的免疫細胞，具有免疫防禦、清除異物及修復損傷等功能。

過去常依功能將其分為M1型（促發炎）及M2型（抗發炎、促進修復），但目前研究發現，微膠細胞的活化狀態其實更加複雜，並非只有這兩種類型。

當持續受到異常蛋白質、氧化壓力等刺激時，微膠細胞可能長期處於發炎活化狀態，釋放促發炎細胞激素及活性氧物質（ROS），造成慢性神經發炎（Neuroinflammation），進一步加重神經損傷，形成惡性循環。

● β-類澱粉蛋白（Amyloid-β 42, Aβ42）異常沉積：

Aβ42是一種容易聚集的類澱粉蛋白，當生成與清除機制失衡時，可能發生錯誤折疊與聚集，逐漸沉積於腦部，形成類澱粉斑塊（Amyloid plaques）。

由於Aβ42在腦部異常聚集，腦脊髓液中的Aβ42濃度通常會下降，因此也是阿茲海默症的重要生物標記之一。

● Tau蛋白異常磷酸化與聚集：

Tau蛋白是一種微管相關蛋白，主要存在於神經元軸突，正常功能是穩定微管結構，維持細胞骨架及細胞內物質運輸。

在阿茲海默症中，Tau蛋白可能發生異常磷酸化（Hyperphosphorylation），逐漸聚集成絲狀纖維，在神經元內形成神經纖維糾結（Neurofibrillary tangles）。

這些變化會破壞神經細胞內部的運輸及突觸功能，與氧化壓力、神經發炎相互影響，最終可能造成神經元退化與死亡。

● 腦部葡萄糖代謝下降：

神經元需要大量能量，主要透過葡萄糖代謝產生ATP，以維持突觸功能、神經傳導與細胞生存。

研究發現，部分阿茲海默症患者在出現臨床症狀之前，某些腦區就可能已經出現葡萄糖代謝下降的現象。

以上病理變化經過多年的累積，可能逐漸出現以下進展：

✔︎ 異常蛋白質堆積、神經發炎及能量代謝障礙

↓ 神經突觸功能受損、神經元逐漸退化

↓ 部分患者在腦部MRI上可觀察到海馬迴或其他腦區萎縮

↓ 出現主觀認知下降（SCD）或輕度認知障礙（MCI）

↓ 認知功能持續惡化，開始影響日常生活能力，進入失智症階段

不過，這些變化並非每個人都依照完全相同的順序發生，部分病理、影像與認知變化也可能同時出現。

也就是說，當患者因記憶力退化而到醫院就診時，腦部的病理變化可能早已經持續多年。

以上圖片出自Bridging the Gap Between Fluid Biomarkers for Alzheimer’s Disease, Model Systems, and Patients, Front. Aging Neurosci., 02 September 2020，表示診斷失智之前出現的病理變化。

【從功能醫學角度，還可以關注哪些因素？】

除了類澱粉蛋白與Tau蛋白之外，我們也可以從整體健康的角度，思考哪些因素可能影響神經功能及退化速度。

● 粒線體功能： 大腦需要大量能量，粒線體功能異常可能影響神經細胞的能量供應，並增加氧化壓力。

● 腸道健康與腸腦軸（Gut-brain axis）： 腸道菌相、腸道屏障、免疫反應及菌群代謝物，都可能透過腸腦軸影響神經系統。與失智症的關係仍有許多研究正在進行。

● 慢性發炎與環境毒素： 空氣污染、部分重金屬及其他有害暴露，可能透過氧化壓力、免疫反應等機轉影響腦部健康。

● 神經傳導物質失衡： 乙醯膽鹼、麩胺酸、多巴胺、血清素、GABA等，分別參與記憶、情緒、注意力及睡眠。如果長期失眠、焦慮、憂鬱，認知表現也可能受到影響。

● 營養素缺乏： 例如維生素B12、葉酸等不足，可能影響神經功能及同半胱胺酸（Homocysteine）代謝。部分營養缺乏也可能造成可治療的認知障礙。

● 甲基化（Methylation）異常： 甲基化參與基因表現調節及多種代謝途徑，相關變化與神經退化的關係仍在研究中。

● 荷爾蒙失衡： 甲狀腺功能異常、性荷爾蒙變化等，都可能影響認知功能、情緒及能量代謝。

● 慢性壓力與HPA軸失衡： 長期壓力可能影響皮質醇調節、睡眠、海馬迴功能及神經發炎反應。

這些因素之間也可能互相影響，而不是各自獨立存在。

【結語】

從以上內容可以知道，神經退化是一個相當複雜的過程，不只是類澱粉蛋白堆積，還牽涉到神經發炎、能量代謝、血管健康及多種全身性因素。

這些變化不只可能發生在失智症診斷前，即使已經進入失智症階段，也可能持續影響患者的認知功能及疾病進展。

因此，當門診遇到腦袋鈍鈍的、記憶力下降卻檢查正常，或失智患者突然惡化等情況，除了評估神經退化疾病，也需要留意睡眠、情緒、營養、代謝、慢性病及其他可改善的問題。

若是短時間內突然惡化，更需要優先排除感染、譫妄、藥物副作用等急性原因。

在完成必要的神經科評估後，也可以依個別狀況，從整合醫學的角度進一步檢視可能的影響因素。不過，目前並非所有功能醫學檢測都具有預測或診斷失智症的臨床效度，仍應選擇有明確醫學依據的檢查。

腦部健康不是等到失智症確診才需要關注，而是可以從更早的階段開始，找出可調整的風險因素，維持大腦的健康與功能。